Hegedűn, bendzsón és gitáron is megtanult játszani. Kezdetben éjszakai bárokban, kávéházakban zenélt, gyakran lépett fel a Des Auvergnats nevű helyen, ahol az azonos nevű tartomány hagyományos zenéjét játszották, mely a musette alapja lett. Tehetségét korán felfedezték, így egyre ismertebb és elismertebb lett mind a közönség, mind a többi mánus zenész körében.
Tizennyolc éves korában, 1928-ban súlyos tragédia érte. Egy szerencsétlen véletlen miatt kigyulladt és leégett a lakókocsijuk, amiben éltek. Ő és akkori felesége, Bella ki tudtak menekülni, de Django jobb oldala teljesen megégett. Lábát amputálni is akarták, de nem egyezett bele. Ugyancsak megsérült a bal keze is, kisujját és gyűrűsujját nem tudta többé mozgatni. Egy szanatóriumba került, ahol tizennyolc hónapig lábadozott. Ott ismét elkezdett gitározni, és kifejlesztett egy olyan játékmódot, amellyel a sérülése ellenére virtuózan tudott játszani
Pályafutásában az 1934-es év mérföldkőnek bizonyult: ekkor ismerkedett meg Stéphane Grappellivel, akivel megalakították a híres Quintette du Hot Club de France-ot. A zenekar újszerű, „húros jazz” hangzásvilágával hamarosan nagy sikert aratott. Számos kompozíciójuk napjainkban is a jazz-standardok közé számít. Gyakorlatilag új műfajt teremtettek, ami szinti szving, mánus dzsessz, illetve nevük után Hot Club-style néven vált ismertté.
1939-ben egy angliai fellépéssorozaton érte a zenekart a második világháború kitörésének híre. Django visszatért Párizsba, míg Stéphane maradt Angliában. Ezekben az időkben több felvételt készített Hubert Rostaing klarinétossal. Ekkor váltott elektromos gitárra.
A háború után visszatért Angliából Grappelli, és ismét együtt folytatták a zenélést, egészen Django 1951-es visszavonulásáig.